往昔台南的原住民人口最多者為平埔族，原聚居於今之台南市（赤崁）附近。據新港社蕃契在乾隆初年，逐漸遷移至新港社（今新市區），而左鎮住民係由新港社分來的「卓猴社」。土地原屬荒野深谷，猴猩甚多，為害農作物至劇，是時原住民晝夜苦心驅除猴猩，因此取名為「除猴社」，平埔族稱為「除猴」、「卓猴」語音相似，因演變為「卓猴社」即--------左鎮區。
明延平郡王鄭成功來台驅荷，據有其地，置兵於龜潭（今內庄里）實行屯田，以養精蓄銳，該時閩、廣百姓忠於明室者，多隨鄭成功入台，內有簡、歐、廖等姓，居龜潭，開拓荒野，披荊斬棘，經年累月人口逐漸繁殖，簡姓族分居左鎮結成部落，隨後閩、廣百姓移來者日眾，枝葉繁衍，平埔族漸移山地，鄭成功以該地形勢衝要，駐兵一營於轄內之左隅，居民乃稱「左鎮」。